Savara Inc. (SVRA) se describe a sí misma como una empresa huérfana de enfermedades pulmonares, y actualmente tiene tres indicaciones de enfermedades raras en su cartera. La compañía ha tenido varios obstáculos en el camino en los últimos años, más notablemente el fracaso de su terapia de plomo Molgradex para cumplir con el criterio de valoración principal en su primer ensayo de fase 3, IMPALA. Desde entonces, Savara se reunió con la FDA y diseñó un segundo ensayo de fase 3, IMPALA 2, que espera respaldará la aprobación de Molgradex.

En este artículo, centro la mayor parte de mi atención en las diferencias entre IMPALA e IMPALA 2 para tener una idea de si es probable que esta segunda prueba tenga éxito. También reviso brevemente el resto de los productos de la empresa, así como si el balance general podrá respaldar estas actividades de desarrollo en curso. Finalmente, echo un vistazo a la valoración de Savara y proporciono algunos comentarios sobre cómo veo su riesgo / recompensa en la actualidad.

Terapias del desarrollo de Savara

Savara tiene tres terapias en desarrollo dirigidas a una sola indicación cada una.

Figura 1: Oleoducto Savara

(Fuente: sitio web de la empresa)

Molgradex se dirige a la proteinosis alveolar pulmonar autoinmune (aPAP) y ha recibido las designaciones Fast Track, Breakthrough Therapy y Orphan Drug de la FDA.

La aPAP implica una respuesta autoinmune contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). El GM-CSF es una citocina que está presente de forma natural en el tejido epitelial del pulmón y es importante para la función inmunitaria de los pulmones. El GM-CSF media los efectos de los macrófagos alveolares, que ayudan a mantener limpios los alvéolos, los sacos de aire en el pulmón que permiten el intercambio de gases. Esto puede estar libre de contaminantes como la contaminación o las partículas del humo del cigarrillo, pero en este caso, el GM-CSF contribuye a eliminar el exceso de surfactante que se ve en el aPAP.

Figura 2: Cuadro que analiza el exceso de tensioactivo pulmonar

(Fuente: Presentación para inversores de la empresa)

El surfactante pulmonar es necesario para mantener la tensión superficial de los alvéolos lo suficientemente baja como para evitar el colapso estructural después de que se completa el intercambio de gases, entre otras cosas, pero demasiado de este realmente obstruye el intercambio de gases, lo que causa dificultad para respirar.

Molgradex es un GM-CSF humano recombinante, lo que significa que es una forma creada artificialmente de esta citoquina de origen natural en lugar de una que fue cosechada y multiplicada, por ejemplo. El fundamento de su uso en aPAP es obvio: si el cuerpo tiene una respuesta autoinmune que reduce los niveles de GM-CSF y causa problemas, entonces agregar más GM-CSF debería aliviar al menos algunos de estos problemas.

Desafortunadamente, a pesar de esta aparente lógica obvia, el primer ensayo de fase 3 de Savara, IMPALA, informó resultados negativos en su criterio de valoración principal.

El criterio de valoración principal en el ensayo IMPALA fue el cambio desde el inicio en la diferencia alveolar-arterial en la concentración de oxígeno (A-aDo2) en la semana 24. A-aDo2, como su nombre lo indica, es simplemente la comparación de los niveles de oxígeno medidos en la alvéolos con niveles de oxígeno medidos en el sistema arterial. La medida arterial, en particular, se toma extrayendo sangre y controlando los niveles relativos de diferentes gases en la sangre.

Hubo 138 pacientes en total, de los cuales 46 fueron aleatorizados para recibir Molgradex “continuo”, que fue de 300 µg dosificado una vez al día, 45 aleatorizados para recibir Molgradex “intermitente” que fue de 300 µg dosificado una vez al día cada dos semanas, y luego 47 pacientes fueron aleatorizado al placebo. Savara informó en junio de 2019 que IMPALA no cumplió con su criterio de valoración principal A-aDo2.

Figura 3: Gráfico de criterio de valoración principal del ensayo IMPALA

(Fuente: Comunicado de prensa de la empresa)

Ambos grupos mostraron una mejoría con respecto al placebo, pero la mejora no fue estadísticamente significativa en ninguno de los brazos. La mejora promedio para el brazo de dosificación continua fue de 12,1 mmHg frente a una mejora promedio de 8,8 mmHg en el brazo de placebo. Esta diferencia de tratamiento de 4,6 mmHg tuvo un valor de p de 0,17, que no es estadísticamente significativo, por lo que se consideró que el estudio no alcanzó su criterio de valoración principal (un valor de p de 0,05 o menos se considera estadísticamente significativo). El grupo de dosificación intermitente fue incluso menos eficaz y tampoco estadísticamente significativo.

Figura 4: Resumen visual del ensayo IMPALA

(Fuente: New England Journal of Medicine)

Sin embargo, como puede ver en la Figura 4, el artículo en el New England Journal of Medicine muestra una mejora estadísticamente significativa en el brazo continuo sobre el brazo de placebo, mientras que los resultados para el grupo de dosificación intermitente no fueron ni tan altos en magnitud ni estadísticamente significativos . La razón de esta diferencia es que, para la publicación revisada por pares, cuatro medidas de A-aDo2 para el grupo de dosis continua se consideraron inválidas y se reemplazaron por imputación, lo que simplemente significa que estos valores fueron reemplazados por estimaciones basadas en todos los demás datos. recopilados del grupo continuo.

Esto no cambia el resultado oficial de que Molgradex no alcanzó su criterio de valoración principal en IMPALA, pero ciertamente proyecta las posibilidades de aprobación del fármaco en dosis continuas avanzando de una manera mucho más positiva. Según los datos originales y los datos ajustados para el artículo de NEJM, creo que está claro por qué Savara ahora solo incluye un grupo de dosis continua en el ensayo IMPALA 2 que se analiza a continuación.

Los criterios de valoración secundarios también sugirieron un efecto clínico valioso en el grupo continuo. Lo más importante, por las razones que se comentan más adelante, es la medida de la capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO). Según esta medida, el grupo continuo mostró una mejora media del 11,6% frente a solo el 3,9% del grupo placebo. Esta diferencia alcanzó fácilmente la significación estadística con un valor de p de 0,007. La mejora del grupo continuo también fue estadísticamente significativa con respecto a una medida subjetiva de la calidad de vida informada por el paciente llamada SGRQ.

Savara atribuyó abiertamente el fallo del criterio de valoración principal a una respuesta al placebo más fuerte de lo esperado, una afirmación de la que generalmente soy bastante escéptico, pero que tiene algún sentido aquí dados los datos algo más sólidos que se ven para el grupo continuo en el grupo de pares. revisó el artículo de NEJM más los puntos finales secundarios positivos.

Los resultados del período de etiqueta abierta mostraron un efecto sostenido después de una exposición a largo plazo.

Figura 5: Resultados de la extensión de etiqueta abierta de IMPALA

(Fuente: Presentación para inversores de la empresa)

Este período de etiqueta abierta se extendió desde la marca de 24 semanas, que fue el final de la fase de prueba principal, hasta un máximo de 72 semanas. Aunque al final quedaban menos de la mitad de los pacientes originales, todos los resultados todavía tienen una tendencia en la dirección correcta, lo cual es un dato adicional que sugiere qué esperar en IMPALA 2.

Savara se reunió con la FDA después de estos resultados y confirmó que no eran suficientes por sí mismos para respaldar la aprobación de Molgradex en aPAP. Sin embargo, dicho esto, la FDA le dio a la compañía comentarios sobre lo que se requeriría de un ensayo adicional de Fase 3 para respaldar la aprobación. Esa retroalimentación ahora ha dado como resultado la prueba planificada IMPALA 2.

Me encanta el diseño de esta segunda prueba. Savara parece haber logrado apilar el mazo tanto a favor de Molgradex como sea posible, porque el criterio de valoración principal es el cambio de DLCO que fue realmente positivo y estadísticamente significativo en IMPALA, y uno de los criterios de valoración secundarios es la puntuación SGRQ que también fue positiva y Estadísticamente significante.

Figura 6: Diseño de prueba IMPALA 2

(Fuente: Carta de junio de 2020 del CEO de Savara)

Además de eso, el otro criterio de valoración secundario es la capacidad de ejercicio mediante una prueba en cinta rodante que tendió hacia la positividad sin ser estadísticamente significativa en IMPALA. Además, IMPALA 2 inscribirá a 160 pacientes en total, por lo que esta vez habrá 80 pacientes en el grupo de Molgradex en dosis continua frente a solo 46 en ese grupo en el ensayo IMPALA. Un tamaño de muestra más grande como este hará que sea más fácil lograr la significación estadística incluso si el tamaño del efecto sigue siendo el mismo.

El plan de Savara es poner en marcha IMPALA 2 en el primer trimestre de 2021. El criterio de valoración principal se mide a las 24 semanas, por lo que esperaría ver esos resultados de primera línea tan pronto como el tercer trimestre de 2021 potencialmente. Los datos de seguridad no llegarán hasta las 48 semanas, pero si se cumple el criterio de valoración principal, esperaría ver a Savara solicitar su aprobación a fines del próximo año. Es probable que esto ponga el cronograma para la aprobación y el lanzamiento a fines de 2022, si todo va bien. Savara dice que hay alrededor de 2.500 pacientes con PAP en los EE. UU., De los cuales la gran mayoría son pacientes con aPAP a los que se dirige Savara. Dado que los medicamentos para enfermedades raras en los EE. UU. Tienen un precio de venta promedio de alrededor de $ 125,000 y la capitalización de mercado actual de Savara apenas por encima de los $ 60 millones, Molgradex solo en aPAP, si tiene éxito, podría ser enorme para Savara. De manera conservadora, esto implicaría un mercado total direccionable de más de $ 300 millones.

Savara también había estado investigando Molgradex en dos indicaciones de infección por NTM diferentes, una para pacientes con fibrosis quística y otra para pacientes sin fibrosis quística, pero desde entonces ha cesado todas las actividades en la búsqueda de esas dos indicaciones. Esto parecía estar relacionado con problemas logísticos relacionados con COVID-19, así como simplemente una decisión a la luz de esos problemas para enfocar los recursos limitados de la empresa en aPAP. Además, Savara señaló que la aprobación de un modulador de CFTR de combinación triple para pacientes con FQ durante el curso de su ensayo de fase 2 presentó un gran problema de confusión, lo que significa que sería difícil, si no imposible, separar el efecto de Molgradex frente a el modulador CFTR cuando solo algunos pacientes estaban en el modulador CFTR. En general, no creo que el fracaso en NTM diga mucho sobre las posibilidades de éxito de Molgradex en aPAP.

Apulmiq es una forma liposomal inhalable de ciprofloxacina, un antibiótico de la familia de las fluoroquinolonas. Savara adquirió recientemente los derechos de comercialización mundial de este medicamento de Grifols por un pago inicial más los hitos potenciales futuros.

Me encanta que la compañía ya esté pensando en formas estratégicas de reforzar la cartera, a pesar de su etapa inicial general. Esto parece especialmente bueno, en retrospectiva, con múltiples indicaciones fallidas que se han eliminado de la tubería. Apulmiq encaja perfectamente dentro del área de competencia y enfoque central de Savara y, por lo tanto, es muy complementario al resto de la cartera.

Apulmiq está destinado a tratar la bronquiectasia por fibrosis no quística o NCFB. Según Savara:

El NCFB es un trastorno respiratorio huérfano, crónico y progresivo que se caracteriza por vías respiratorias dilatadas con paredes engrosadas y cicatrizadas debido a infección e inflamación. Los síntomas incluyen tos persistente, disnea, fatiga y exacerbaciones pulmonares infecciosas recurrentes que a menudo conducen a la hospitalización y se asocian con una mayor mortalidad.

Actualmente no hay medicamentos aprobados en esta indicación.

Antes de la adquisición, Apulmiq ya había pasado por dos ensayos de Fase 3, de los cuales solo uno alcanzó su criterio de valoración principal. La FDA emitió una CRL en respuesta a la NDA de Apulmiq basada en estos dos ensayos en 2018, y desde entonces la FDA ha proporcionado una guía de que se necesitará un ensayo adicional de Fase 3 para respaldar la aprobación. Savara ha estado analizando los datos existentes de la Fase 3 y trabajando en el diseño de esta prueba adicional de la Fase 3, pero no soy optimista sobre la línea de tiempo dado que la actualización Q3 de Savara fue simplemente que la compañía “comunicará nuestros próximos pasos con Apulmiq tan pronto como sea posible.”

Parece que la oportunidad de mercado para Apulmiq podría ser algo mayor que para Molgradex. He visto que el mercado NCFB se estima en $ 1.2 mil millones en todo el mundo, por lo que la oportunidad en Estados Unidos probablemente sea más cercana a los $ 500 millones en la actualidad. Además, debe tenerse en cuenta que Insmed tiene un competidor potencial en proceso que parece que podría vencer a Apulmiq en el mercado, incluso suponiendo que ambos tengan éxito. Si ambos tienen éxito, entonces esperaría que Apulmiq alcance su punto máximo en la mitad de este mercado en el mejor de los casos, especialmente dado que el medicamento de Insmed parece estar en una línea de tiempo algo más rápida.

Savara también tiene AeroVanc en proyecto, una versión inhalable de vancomicina para tratar las infecciones por MRSA en pacientes con FQ. Por las mismas razones por las que Savara cerró su programa Molgradex para NTM en pacientes con FQ, me preocupa que esta indicación también pueda estar muerta en el agua. Como consecuencia, no voy a dedicar tiempo a discutirlo en este artículo, y tampoco incluyo la terapia en mis pensamientos sobre valoración.

Balance de Savara y gestión de flujos de caja

Savara informó una pérdida neta del tercer trimestre de $ 12,4 millones, que se anualiza a alrededor de $ 50 millones en efectivo anual. Para compensar esto, la compañía tenía $ 94,3 millones en efectivo y equivalentes disponibles al final del tercer trimestre, pero también tiene $ 25 millones en deuda a largo plazo. Esta deuda se relaciona con una línea de crédito de Silicon Valley Bank en la que Savara ya tiene que realizar pagos de capital e intereses a partir de octubre de 2020, y la deuda vencerá por completo en noviembre de 2022.

Me gusta que la quema de efectivo de Savara sea bastante razonable en este momento, pero las reservas de efectivo de la compañía solo lo compran una pista hasta mediados de 2022 en el mejor de los casos. Sin embargo, el lado positivo es que para entonces deberíamos saber si Molgradex funcionará en aPAP, y Savara debería poder reunir el capital adicional que necesita a un precio más alto si IMPALA 2 muestra buenos resultados.

Dicho esto, Savara es una propuesta muy arriesgada. Es difícil ver cómo los inversores evitarían pérdidas sustanciales si IMPALA 2 no tiene éxito en última instancia. Incluso si sobreviviera al revés inicial, la compañía probablemente tendría que recaudar tanto capital diluyente que los inversores actuales tendrían muchas probabilidades de recuperarse por completo.

También quiero señalar que Savara se separó de su CEO de 12 años abruptamente en septiembre. La compañía dijo que era para él buscar otras oportunidades, pero su perfil de LinkedIn aún lo muestra como CEO de Savara, por lo que soy un poco escéptico, esto fue solo un deseo voluntario de irse de su parte. La empresa solo tiene un director general interino en este momento, y este tipo de flujo de gestión sin duda aumenta el riesgo que implica una inversión en Savara en la actualidad.

La valoración de Savara no presenta un riesgo / recompensa convincente

Como mencioné anteriormente, veo la oportunidad máxima de mercado de Savara en alrededor de $ 300 millones para Molgradex y alrededor de $ 250 millones para Apulmiq. Sin embargo, creo que es más probable que las ventas máximas reales de la empresa sean mucho más bajas, quizás alrededor de la mitad de esas oportunidades de mercado. En mi evaluación, asumo alrededor de $ 275 millones en ventas combinadas máximas hacia el final de esta década como punto de partida para evaluar la valoración de Savara. Los analistas parecen estar de acuerdo en gran medida con esta trayectoria potencial.

Figura 7: Estimaciones de ingresos de Savara

(Fuente: Seeking Alpha)

Estas estimaciones sugieren que para 2023, Savara podría tener ingresos que excedan su capitalización de mercado actual. Dado que las empresas maduras en el sector normalmente cotizan por al menos 4x-5x las ventas, el potencial alza si se aprueban Molgradex y Apulmiq podría ser grande. Sin embargo, eso es un gran si, porque en promedio, considero que los medicamentos en la Fase 3 solo tienen alrededor del 55% de probabilidades generales de aprobación.

Conclusión

Savara es una obra muy centrada en las terapias inhalables para dos enfermedades pulmonares raras diferentes. Me gustan las probabilidades de que la compañía lleve Molgradex al mercado, porque una lectura completa de los datos del ensayo de fase 3 de IMPALA sugiere que es probable que IMPALA 2 tenga éxito. Sin embargo, a pesar de mi optimismo sobre el resultado de la prueba IMPALA 2 y la aprobación definitiva de Molgradex, no estoy demasiado entusiasmado con las acciones.

Parece probable que las ventas de Savara para Molgradex y Apulmiq sigan siendo pequeñas, y ciertamente hay mucho riesgo en una empresa con menos de $ 100 millones en efectivo y varios ensayos e indicaciones fallidos. La ventaja especulativa está ahí para cualquiera que quiera arriesgarse dada la capitalización de mercado de la compañía por debajo de los $ 70 millones y las ventas máximas potenciales al norte de los $ 250 millones. Personalmente, no soy un gran jugador y no tengo la intención de tomar una posición. El riesgo / recompensa no es lo suficientemente convincente para mí en este momento, aunque supongo que soy un poco optimista sobre las acciones en general.

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