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Resumen Ejecutivo y Conclusión de Inversión

Somos cortos de Moderna (MRNA), creyendo que las acciones se cotizan en una burbuja COVID-19. Esto ha sido impulsado en parte por el comunicado de prensa del 18 de mayo de 2020, que ha impulsado el stock al alza. La administración se ha beneficiado de $ 163 millones en ventas de acciones que han ejecutado durante el último mes, lo que nos parece inusual cuando afirman estar en la cúspide de un gran avance científico.

No creemos que ninguna compañía farmacéutica obtenga beneficios económicos de las ventas de la vacuna COVID-19 durante los próximos 24 meses. Según nuestras estimaciones, habrá entre 5 y 6 mil millones de dosis de la vacuna contra el coronavirus en busca de pacientes durante 2021. Con cuatro directores ejecutivos responsables de más de 4 mil millones de estas dosis, declararon que este es un ejercicio “sin fines de lucro” y las primeras 2 mil millones de dosis. con un precio de aproximadamente $ 2.50 / dosis, creemos que el incremento de $ 17 mil millones en capitalización de mercado que Moderna ha ganado desde el comienzo de la pandemia de COVID-19 es altamente injustificado.

Durante los próximos 2-3 meses, habrá múltiples lecturas de ensayos clínicos de competidores a Moderna. Estos competidores tienen una infraestructura de fabricación y cadena de suministro significativamente mayor y esperaríamos que esto reduzca las expectativas de los inversores por lo que Moderna se dará cuenta de su programa COVID-19.

No sabemos si la vacuna de Moderna puede suministrarse incluso utilizando las cadenas de suministro tradicionales. Debido a la naturaleza inestable de los productos de ARNm, las vacunas de ARNm deben almacenarse a temperaturas extremadamente bajas. El CEO ha evitado cuidadosamente responder cualquier pregunta que se le haya presentado sobre este asunto y, según nuestra experiencia, cuando un CEO evita una pregunta directa, generalmente es porque el CEO sabe que a la audiencia no le va a gustar la respuesta. El candidato a la vacuna de Pfizer también es un producto de ARNm y el CEO de Pfizer ha declarado muy claramente que su producto debe almacenarse a -80 ° C y esto creará problemas importantes en la cadena de suministro. Sanofi ha expresado preocupaciones similares aquí.

El comunicado de prensa del 18 de mayo de 2020 fue inusual en varios aspectos. La mayoría de las compañías han evitado discutir datos cualitativos sobre un puñado de pacientes y han preferido resaltar que el candidato a la vacuna está avanzando a la siguiente etapa de desarrollo. La mayoría de las empresas creen que es apropiado que la eficacia y la seguridad se presenten en un foro imparcial, como una revista revisada por pares. El momento del comunicado de prensa del 18 de mayo de 2020 también fue inusual. Más adelante en este informe analizamos la cantidad sin precedentes de información privilegiada que ha tenido lugar en el último mes posterior a este comunicado de prensa.

Con poco o casi cero flujo de noticias sobre otros productos en la cartera de Moderna durante los últimos 4 meses, creemos que el aumento del precio de las acciones desde febrero ha sido impulsado en gran medida por la especulación de la vacuna COVID-19. Creemos que hay hasta un 70% de baja en el precio actual de las acciones y que Moderna finalmente volverá a cotizar hacia el rango de $ 15-20, que es donde las acciones se negociaron antes del flujo de noticias COVID-19 y la bomba.

Durante la producción de este informe, hemos hablado con relaciones con inversionistas y ejecutivos de Moderna, AstraZeneca, Sanofi, GlaxoSmithKline y Lonza. Estas discusiones tuvieron lugar en varios eventos para inversores realizados por Jefferies, Citi, Goldman Sachs y UBS.

Primero: recordemos a nosotros mismos cómo es una burbuja financiera

El economista Hyman P. Minsky fue uno de los primeros en explicar el desarrollo de la inestabilidad financiera y la relación que tiene con la economía. En su libro pionero Estabilizando una economía inestable (1986), identificó cinco etapas de una burbuja económica.

Una burbuja generalmente adopta el siguiente patrón básico:

1. Desplazamiento

Se produce un desplazamiento cuando los inversores se enamoran de un nuevo paradigma, como una nueva tecnología innovadora.

2. Auge

Los precios suben lentamente al principio, después de un desplazamiento, pero luego ganan impulso a medida que más y más participantes ingresan al mercado, preparando el escenario para la fase de auge. Durante esta fase, el activo en cuestión atrae una amplia cobertura mediática. El miedo a perderse una oportunidad única en la vida genera más especulaciones y atrae a un número cada vez mayor de inversores y comerciantes.

3. Euforia

Durante esta fase, se lanza precaución al viento, ya que los precios de los activos se disparan. Las valoraciones alcanzan niveles extremos durante esta fase a medida que se promocionan nuevas medidas y métricas de valoración para justificar el aumento implacable y la teoría del “mayor tonto”: la idea de que no importa cómo vayan los precios, siempre habrá un mercado de compradores dispuestos a pagar más. —Reproduce en todas partes. Por ejemplo, en el pico de la burbuja inmobiliaria japonesa en 1989, la tierra en Tokio se vendió por hasta $ 139,000 por pie cuadrado o más de 350 veces el valor de la propiedad de Manhattan. Del mismo modo, en el apogeo de la burbuja de Internet en marzo de 2000, el valor combinado de todas las acciones tecnológicas en el Nasdaq era más alto que el PIB de la mayoría de las naciones.

4. Toma de ganancias

En esta fase, el dinero inteligente, prestando atención a las señales de advertencia de que la burbuja está a punto de estallar, comienza a vender posiciones y a obtener ganancias. Pero estimar el momento exacto en que una burbuja se debe al colapso puede ser un ejercicio difícil porque, como lo expresó el economista John Maynard Keynes, “los mercados pueden permanecer irracionales por más tiempo que el solvente”.

5. Pánico

Solo se necesita un evento relativamente menor para pinchar una burbuja, pero una vez que se pincha, la burbuja no puede inflarse nuevamente. En la etapa de pánico, los precios de los activos cambian de rumbo y descienden tan rápido como habían ascendido. Los inversores y los especuladores, ante las llamadas de margen y la caída de los valores de sus tenencias, ahora quieren liquidar a cualquier precio. A medida que la oferta abruma la demanda, los precios de los activos caen bruscamente. Cuando un edificio lleno de gente se incendia y todos corren hacia la puerta, lo mejor es ser el primero en salir.

La próxima burbuja probablemente será la burbuja COVID-19. Estamos en la fase de toma de ganancias cuando se relaciona con Moderna

La manía de la vacuna COVID-19 no será la primera vez que veamos burbujas que se acumulan y luego explotan … Recuerde que hubo una burbuja de tulipán que se derrumbó en febrero de 1637, una burbuja tecnológica y biotecnológica que se derrumbó en 2000 y se han colapsado más burbujas de viviendas que puedo citar. Parece haber una percepción entre los inversores (principalmente minoristas) de que Moderna es el único tipo en la ciudad con una vacuna COVID-19. Bueno, actualmente hay más de 125 programas de investigación de vacunas, con 12 en pruebas en humanos y se espera que más de 25 estén en pruebas en humanos para fin de año. En los próximos 3 a 6 meses habrá un flujo considerable de noticias sobre los competidores a Moderna que probablemente traerá de vuelta a la tierra las elevadas expectativas actuales establecidas en las expectativas de Moderna. Con información privilegiada vendiendo el puño, parece que estamos en la etapa de toma de ganancias descrita anteriormente.

Más de 160 candidatos a la vacuna COVID-19 en el desarrollo basado en múltiples tecnologías

Fuente: Diapositiva de dia de Sanofi R&D

Según la tabla a continuación, contamos aproximadamente de 5 a 6 mil millones de dosis de la vacuna COVID-19 que esperamos tratarán de encontrar pacientes en 2021. Es cierto que no todos estos productos podrían llegar al mercado, pero les recordamos a los inversores que Estados Unidos Es probable que los Estados y Europa occidental y otras naciones desarrolladas requieran solo alrededor de mil millones de dosis, siendo necesario el equilibrio en las naciones en desarrollo con presupuestos más bajos.

Fuente: datos de la empresa

Observamos que en un mercado mercantilizado, el precio marginal generalmente lo establece el proveedor marginal. También observamos que muchos de los productores de vacunas han acordado suministrar la vacuna COVID-19 al costo de producción o con una ligera prima, ya que AstraZeneca ya acordó suministrar aproximadamente 2 mil millones de dosis a aproximadamente $ 2.50 / dosis (según los contratos que evidenciamos en este informe) . Sospechamos que la mayoría de las compañías mencionadas anteriormente no obtendrán ganancias sustanciales durante el 21/2/20/22 de una vacuna COVID-19.

Durante 2020 – 2021 es probable que las vacunas para COVID-19 se suministren con una ganancia marginal para el fabricante.

La vacuna de desarrollo más avanzada es la Oxford / AstraZeneca JV y esta opinión fue apoyado recientemente por el científico jefe de la Organización Mundial de la Salud (OMS). De hecho, AstraZeneca ha reunido un gran equipo de socios para producir aproximadamente 2 mil millones de dosis para el mundo y ya han firmado acuerdos de suministro con múltiples países.

Italia, Alemania, los Países Bajos y Francia acordaron pagar un monto inicial de 750 millones de euros ($ 843.2 millones) por 300 millones de dosis de la posible vacuna de AstraZeneca contra COVID-19, según Reuters, que citó al ministerio de salud italiano. Los países tendrán la opción de comprar otros 100 millones de dosis de la vacuna, según la agencia de noticias (ver aquí). La propia Italia pagará 185 millones de euros por 75 millones de dosis de la vacuna.

AstraZeneca ha completado recientemente acuerdos similares con el Reino Unido y los EE. UU. Y la Coalición para las innovaciones en preparación para epidemias y la alianza de vacunas Gavi por 700 millones de dosis. AstraZeneca ha recibido más de $ 1 mil millones de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado del Departamento de Salud de los EE. UU. Para suministrar inicialmente al menos 400 millones de dosis de la vacuna, a partir de octubre de 2020. El gobierno británico anunció que estaba poniendo 65.5 millones de libras ($ 79 millones ) en nuevos fondos para el desarrollo de la vacuna COVID-19, con 30 millones de dosis previstas para septiembre. El acuerdo podría ser de hasta 100 dosis.

CEPI y Gavi, asociaciones público-privadas destinadas a desarrollar y distribuir vacunas, han declarado que gastarán $ 750 millones para fabricar y poner a disposición 300 millones de dosis de la vacuna para distribuir a fin de año

AstraZeneca también ha alcanzado un acuerdo de licencia con SII, anteriormente conocido como el Instituto del Suero de India, para suministrar mil millones de dosis de la vacuna a países de bajos y medianos ingresos. SII se ha comprometido a proporcionar 400 millones de dosis antes de finales de 2020.

El 27 de junio de 2020, Brasil, la nación con el segundo mayor número de casos y muertes por Coronavirus llegó a un acuerdo para comprar 100 millones de dosis. El comunicado de prensa indicó que se entregarán 30,4 millones de dosis en diciembre y enero. Un pago inicial de $ 127 millones cubre las primeras 30 millones de dosis.

Por lo tanto, suponiendo que la vacuna AstraZeneca demuestre una eficacia razonable y, según los números establecidos en los acuerdos de suministro anteriores, calculamos que la mayor parte del mundo recibirá una vacuna por aproximadamente $ 2.50 (según los contratos de EE. UU. Y Europa).

El CEO de AstraZeneca ha declarado que él cree que la vacuna AstraZeneca proporcionará inmunidad durante aproximadamente 1 año, por lo tanto, se puede requerir una segunda ronda de vacunas hacia fines de 2021/2022. Observamos que hay varias compañías que probablemente estarán listas y podrán suministrar la vacuna dentro de 18 meses:

Los ejecutivos de Johnson & Johnson, GSK y AstraZeneca dijeron que estaban tomando una “sin fines de lucro” (see también aquí y aquí) enfoque para el desarrollo y venta de vacunas, al menos por ahora.

“Lo hacemos sin fines de lucro durante el período de la pandemia, ya que queremos (asegurar) el acceso equitativo al mundo … y especialmente para obtener vacunas para asegurarnos de detener la pandemia”, dijo Stoffels de Johnson & Johnson. .

“De hecho, podemos proporcionar esta vacuna de manera bastante equitativa a todos en todo el mundo. Y finalmente, al igual que todos los demás, lo hacemos sin fines de lucro ”, dijo Soriot.

La CEO de GSK, Emma Walmsley, dijo: “Estamos en el registro diciendo que no esperamos obtener ganancias durante este período porque queremos invertir en ganancias a corto plazo en preparación para pandemias y en donaciones”.

El CEO de Pfizer, Albert Bourla, no se ha comprometido explícitamente a un enfoque de “sin fines de lucro”, reconoció que el precio de la vacuna tendrá que abordarse de manera diferente en tiempos de la pandemia:

“Por lo general, la industria fija el precio de sus productos en función del valor que aportan. Y esto es imposible de suceder en este momento. En tiempos de pandemia, no se pueden tener políticas de precios que respeten (la demanda y las reglas de un mercado abierto) … No sé cuál será la reducción de precios porque nunca lo he pensado “.

También destacaríamos que sin datos de resultados a largo plazo de grandes ensayos clínicos aleatorios, sospechamos que los pagadores y los proveedores verán todas las vacunas disponibles como en gran medida equivalentes.

Las vacunas contra la influenza no son medicamentos de alto precio

Fuente: CDC.gov

Ni siquiera sabemos si Moderna puede incluso fabricar y distribuir el producto.

La vacuna de ARNm producida por Moderna es altamente inestable. No está claro que cualquier cadena de suministro comercial pueda acomodar condiciones de almacenamiento tan restrictivas. Quizás Moderna pueda formular un producto de vacuna que sea estable a temperaturas estándar de refrigerador o liofilizar la vacuna, pero la pregunta clave es si pueden hacerlo a tiempo para un lanzamiento comercial.

En la reciente conferencia de atención médica de Jefferies (3 de junio de 2020), el CEO de Moderna declaró que en el 3T 2020 la compañía podrá producir decenas de miles de dosis por mes y en el 4T podrá producir millones de dosis por mes pero especificó que este número es inferior a diez millones de dosis por mes. Puede encontrar un enlace al webcast aquí en la sección de inversores.

Moderna y Lonza han firmado un acuerdo de fabricación (según el comunicado de prensa aquí). Nos comunicamos con el equipo de relaciones con inversores de Lonza y, aunque el comunicado de prensa es correcto, nos parece un poco promocional o nos faltan ciertos detalles. Actualmente, Lonza tiene una línea de fabricación adecuada para la vacuna de Moderna que se encuentra en las instalaciones de New Hampshire y para noviembre esta planta será capaz de producir 50 millones de dosis por año (o alrededor de 4 millones de dosis por mes) a la dosis que Lonza ha seleccionado para avanzar en ensayos clínicos. Recientemente, Lonza ha acelerado la construcción de una segunda línea en Visp, Suiza, que también será capaz de producir 50 millones de dosis por año. Esta planta originalmente estaba programada para entrar en funcionamiento en febrero de 2021, pero ahora entrará en funcionamiento en diciembre de 2020. Todo esto es consistente con el informe de reuters publicado aquí. Esto significa que en la primera mitad de 2021, la Moderna tendrá capacidad para producir aproximadamente 8 millones de dosis por mes. Revisamos los pronósticos de consenso más adelante en este informe, pero claramente esta capacidad limitada hace que incluso la estimación más baja parezca exagerada.

Todavía no ha comenzado la construcción de ninguna otra línea de fabricación, aunque Lonza dijo que las compañías tienen la opción de construir cuatro plantas más en New Hampshire, Visp y Singapur. Debido a que Moderna ha seleccionado avanzar una vacuna de dosis más alta a la fase III, requerirán el doble de líneas de fabricación para lograr el objetivo de mil millones de dosis

El 25 de junio, Moderna y Catalent emitieron un comunicado de prensa declarando que ellos y Catalent estaban colaborando para la fabricación de la vacuna COVID-19 para completar el llenado. El comunicado de prensa declaró que Catalent proporcionará la capacidad de llenado y envasado de viales, así como la dotación de personal adicional requerida para las operaciones de fabricación 24×7 en el sitio para apoyar la producción de 100 millones de dosis iniciales de la vacuna candidata destinadas a abastecer el mercado de EE. UU. trimestre de 2020. El comunicado de prensa tuvo cuidado de no indicar en qué período se producirán los 100 millones de dosis.

Si la vacuna COVID-19 de Moderna no es comercialmente exitosa, los comentarios de Barclays (que son los toros más recientes) sugieren que podría haber más de un 70% de desventaja en el stock desde los niveles actuales

Incluso Barclay, que se ha convertido en el toro reciente de la acción e inició la cobertura de la acción con una recomendación de sobrepeso y un precio objetivo de $ 68, sugiere que mRNA-1273 representa $ 50 de su precio objetivo. De los $ 18 restantes, el corredor atribuye $ 7 a la plataforma tecnológica, que bien podría cuestionarse, en caso de que el ARNm-1273 no sea un éxito comercial.

La suma de las partes de Barclays sugiere una desventaja del 75% en caso de falla comercial de mRNA-1273

Fuente: datos de Barclays

Los recientes aumentos de precio objetivo también sugieren que hay una desventaja de aproximadamente $ 60 por acción en caso de que no se comercialice la vacuna COVID-19

El siguiente cuadro muestra el precio objetivo promedio de analista del lado de venta y cómo ha cambiado esto en los últimos 24 meses. Notará que los objetivos de precio han aumentado de aproximadamente $ 30 / acción (antes de COVID-19) a aproximadamente $ 90 / acción (después de COVID-19). Debe tener lástima de estos analistas del lado de la venta: se ven obligados a tener una opinión y, dada la actividad de los mercados de capitales, se los presiona para que sean positivos. Todas las mañanas deberán presentar (¡virtualmente!) A su equipo de ventas de acciones, proporcionándoles una actualización de la noche a la mañana sobre los desarrollos de COVID-19 tanto en los Estados Unidos como a nivel mundial.

Fuente: Bloomberg

Pronósticos de consenso: inalcanzable incluso en nuestro caso de toros

Como era de esperar, los analistas de Sell Side están teniendo un concurso de “Quién tiene el más grande” con la esperanza de ganar la próxima oferta que ejecutará la compañía. La exposición a continuación muestra el rango de pronósticos de ingresos de analistas del lado de venta para mRNA-1273. Los lectores deben recordar que AstraZeneca probablemente esté regalando su vacuna por c. $ 2.50 / dosis en 2020/21/22 y en 2022 y más allá, es probable que haya entre 5 y 6 mil millones de dosis de vacuna en busca de pacientes. Este número probablemente aumenta en 2023 y más allá. El mayor comprador de vacunas COVID-19 serán los gobiernos que no se sabe que pagan por el producto más caro. También observamos que las acciones que cotizan con ingresos> 10x generalmente no tienden a tener un rendimiento superior durante los períodos de revisiones negativas de ganancias.

Descontar la estimación promedio (la línea naranja en el gráfico a continuación) con un margen EBIT del 50% (más alto que el alcanzado por Sanofi Pasteur), con una tasa impositiva del 20% y un WACC del 15%, sugiere que los flujos de efectivo hasta 2027 tienen un valor presente neto de aproximadamente $ 22 / acción frente a los $ 60 por acción que implica el reciente aumento del precio objetivo de consenso que hemos discutido previamente.

Las previsiones de consenso para el ARNm-1273 parecen inalcanzables. La compañía está dispuesta a decepcionar (US $ m)

Fuente: Estimaciones de ganancias de los 14 analistas de Sell Side que cubren MRNA

Una revisión de la sincronización del flujo de noticias es preocupante

Ha habido una magistral campaña de relaciones públicas y relaciones con los inversores en Moderna durante los últimos 6 meses, lo que podría ayudar a elevar el precio de las acciones. Después de todo, todos quieren un precio de acción más alto, especialmente si está vendiendo. A continuación se muestra la lista de comunicados de prensa que la compañía ha distribuido durante los últimos seis meses relacionados con el COVID-19.

Fuente: Sitio web de Moderna

De interés es el comunicado de prensa del 18 de mayo que se emitió la mañana anterior a una gran colocación de acciones. Consideramos que es muy inusual que una empresa anuncie los datos de la manera que lo ha hecho. Como se muestra en la presentación de diapositivas de la compañía para la conferencia telefónica que acompañó al comunicado de prensa (que se puede encontrar en el sitio web de la compañía), Moderna anunció resultados cualitativos para el nivel de anticuerpos de unión en 25 pacientes y anticuerpos neutralizantes en solo 8 pacientes.

En la conferencia de Jefferies, el CEO de Moderna sugirió que era porque no había suficiente capacidad de prueba para obtener los resultados de anticuerpos neutralizantes para los 25 pacientes, lo que hemos confirmado con expertos en el tema es simplemente una razón ridícula. Por lo general, una compañía esperaría el conjunto de datos completo antes de anunciar tales noticias a los mercados.

El CEO de Moderna también declaró que era imperativo que los resultados se comunicaran el 18 de mayo, en lugar de esperar el conjunto de datos completo porque el NIH estaba llevando a cabo el ensayo y la administración estaba preocupada por la filtración de datos. Después de discutir esto con otros ejecutivos de la compañía, también creemos que esta es una razón ridícula. El NIH y sus empleados están acostumbrados a trabajar bajo confidencialidad y muy pocos científicos tendrán acceso a los datos. La transmisión web de la conferencia Jefferies se puede encontrar en la sección de inversores del sitio web de la compañía aquí.

Venta de información privilegiada significativa

Entonces, si Moderna estuviera cerca de los desarrollos que cambian el mundo, ¿por qué alguien en la gerencia vendería? Todos estamos de acuerdo: cuando se trata de ganancias de capital … nueve cifras son buenas. Pero si vas a cambiar el mundo, ¿por qué no ir por diez o quizás once?

Si uno mira la exhibición a continuación, no es que solo haya habido una o dos ventas … Las personas con información privilegiada han estado vendiendo el puño, todas las semanas. La venta de información privilegiada no es inusual cuando una acción se cotiza nuevamente y los principales accionistas buscan liquidez para monetizar su inversión. Pero estos inversores no vendieron en el pico en 2019. Entonces uno debe preguntarse por qué son vendedores ahora, cuando no lo fueron en 2019 dado que las noticias se han vuelto mucho más positivas recientemente y la compañía está al borde de desarrollando un gran avance.

La venta anual para fines de planificación patrimonial también es muy habitual. Pero vender tanta acción, tan agresivamente antes de un descubrimiento científico tan importante, es ciertamente inusual. Si la gerencia se sintiera especialmente positiva acerca de la terapia, ¿no querrían maximizar las ganancias de todo su arduo trabajo?

Las ventas internas han sido rápidas y frecuentes

Fuente: Bloomberg

Algunos comentaristas en el sitio web SeekingAlpha han argumentado que el CEO de Moderna, Stephane Bancel, está vendiendo acciones principalmente bajo un plan 10 b 5 (1). Eso es correcto hasta cierto punto, lo es. Pero no solo está vendiendo las acciones que posee personalmente (o en los fideicomisos de sus hijos) bajo un plan 10b-5 (1). Es un socio de riesgo y probablemente un inversor considerable en Flagship Pioneering, Boston Biotech Ventures y OHCH LLC (que se confirman en sus formularios 4 presentados ante la SEC), que también son vendedores importantes. Y no parecen estar vendiendo bajo un plan 10b 5 (1). De hecho, el mayor accionista, Flagship Pioneering, en el que el CEO, Stephane Bancel, resulta ser un accionista significativo, acaba de deshacerse del 16% de su participación.

De hecho, poco después del inusual comunicado de prensa del 18 de mayo, los ejecutivos han descargado $ 163 millones en acciones de sus tenencias personales o de vehículos en los que controlaban o tenían un interés financiero significativo:

$ 163 millones de ventas internas reportadas

Fuente: Bloomberg

Al por menor dinero aplas peras son largas, el dinero inteligente parece ser corto

Observamos que de los 12 principales tenedores (al 31 de marzo de 2020), excluyendo los fondos pasivos (o rastreadores de índices) (FMR, Vanguard, Blackrock y State Street), parece haber poca participación de los titulares institucionales. De hecho, parece que una proporción sustancial de los 12 principales tenedores y entidades controlados por el CEO o en los que el CEO tiene una inversión significativa (Flagship Pioneering, Boston Biotech Ventures y OCHA LLC). Todas estas entidades han estado vendiendo (ver arriba).

Fuente: Bloomberg

En el otro lado de la ecuación están los vendedores en corto … El interés en corto está en su punto más alto en 28.8 millones de acciones, lo que representa el 10.4% de la flotación.

Fuente: Bloomberg

No podemos pensar en ninguna otra compañía que haya tenido una capitalización de mercado de $ 25 mil millones, cuando aún no ha introducido un solo medicamento en la Fase 3 en los últimos 10 años con una tecnología y datos clínicos no probados. De hecho, el estudio más significativo de la compañía ha presentado datos de solo 8 (sí … es cierto, ocho) pacientes. Poner en corto una acción a una valoración tan extrema con tan poca validación de su tecnología, cuando el mercado ya se reconoce como altamente mercantilizado, es generalmente una apuesta bastante segura. Le deseamos mucha suerte.

Ahora revisemos la ciencia …

La ciencia de Moderna es muy interesante: no hay duda de que tienen una plataforma de tecnología de ARN fuerte; solo sospechamos que vale <$ 20 por acción (o alrededor de $ 8 mil millones)

Las plataformas tecnológicas centrales de Moderna se basan en ARNm modificado administrado por lipidnanopartículas (LNP) para lograr una expresión altamente eficiente de proteínas en células específicas al tiempo que inducen una toxicidad mínima. Varias optimizaciones clave en moléculas de ARNm y LNP sirven como diferenciación central para MRNA de otras plataformas de ARNm

El ARNm natural es altamente inmunogénico, en gran parte debido al reconocimiento de las uridinas en el ARNm por los receptores tipo células de las células huésped que conducen a una fuerte activación de la inmunidad innata (Diebold et al., Science 2004, 303: 1529). Moderna reemplazó las uridinas con 1-metilpseudouridina, lo que redujo significativamente la inmunogenicidad sin afectar la traducción de ARNm. Además, el proceso de fabricación de ARNm optimizado en MRNA produce un nivel muy bajo de ARN bicatenario (ARNds), que también podría activar los receptores tipo Toll y activar la inmunidad innata. La combinación de los dos enfoques produjo moléculas de ARNm “inmuno silencioso” que esperan reducir significativamente la inmunoactivación y aumentar la eficiencia de la traducción.

Moderna aplicó codones humanos óptimos para reducir la estructura secundaria de las moléculas de ARNm, lo que podría conducir a una traducción más rápida. Además, la región no traducida (UTR) también se optimizó para crear un inicio y una terminación eficientes de la traducción de proteínas de ARNm, mejorando aún más la eficiencia de la traducción.

La vida media de un ARNm de Moderna típico se estimó en ~ 5 horas y, según el modelo, una proteína con una vida media de 24 horas (p. Ej., Proteína MUT humana) tendría un efecto farmacológico de ~ 3 días (fuente: MRNA Science Presentación del día 2020). Para mejorar la vida media del ARNm, la adenosina terminal PolyA fue reemplazada por una invertida desoxitimidina (IDT). Esta la modificación alteró el reconocimiento de deadenilasa de los dos iones metálicos del sitio activo de la cola de poliA y evitó la desadenilación de ARNm. En consecuencia, la vida media de ARNm se incrementó a ~ 12 horas in vitro con un aumento de 4X en la expresión de proteínas in vivo (fuente: MRNA Science Day Presentation 2020).

Los diferentes tipos de células expresan diferentes subconjuntos de miARN, y su unión a los ARNm coincidentes conduciría a la degradación del ARNm. Al agregar secuencias de unión específicas para miRNA de células no dirigidas, los ARNm se degradarían rápidamente, evitando así la producción de proteínas en estas células no dirigidas. Esta estrategia podría minimizar la expresión de ARNm en tejidos no tumorales y mejorar la seguridad en el contexto de la terapéutica intratumoral.

El LNP de Moderna tiene un tamaño promedio de ~ 80 nm y transporta de 2 a 6 moléculas de ARNm por LNP. El LNP está hecho de colesterol, los lípidos patentados de Moderna y las moléculas de PEG.

Diagrama esquemático del LNP de Moderna

Fuente: presentación de la empresa

Los lípidos tienen una semivida sanguínea de ~ 2 horas y se eliminan de la mayoría de los tejidos en 12 horas, lo que conduce a una baja acumulación en el cuerpo frente a otros LNP hechos de lípidos con semividas prolongadas. La acumulación de grandes cantidades de lípidos en el cuerpo podría causar una toxicidad excesiva, mientras que la baja acumulación de lípidos de limpieza rápida de Moderna espera causar mucha menos toxicidad.

Polietileno glicol (PEG) es comúnmente se usa para recubrir la superficie de los LNP para evitar la agregación, la opsonización y la fagocitosis (Suk et al., Adv Drug Deliv Rev 2016, 99:28). Sin embargo, la exposición prolongada de LNP PEGiladas podría conducir al desarrollo de anticuerpos neutralizantes anti-PEG para evitar la dosificación (Yang et al., Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol 2015, 7: 656). Las moléculas de PEG recubiertas en la superficie de los LNP de MRNA se diseñaron para salir de los LNP rápidamente una vez que el LNP ingresó a la sangre, lo que podría reducir la formación de anticuerpos neutralizantes contra PEG y permitir la entrega efectiva de ARNm durante la dosificación repetida. Esta plataforma LNP también podría adaptarse para adaptarse a diferentes rutas de administración, como la administración intravenosa o intramuscular (Hassett et al., Mol Thera Nucleic Acids 2019, doi: 10.1016 / j.omtn.2019.01.013; Sabnis et al., Mol Ther 2018, 26: 1509).

La ciencia de Moderna es de vanguardia, de eso no hay duda. Y creemos que la valoración de Moderna antes de esta burbuja COVID-19 refleja eso. Y también lo hicieron las estimaciones de consenso. Desafortunadamente, las expectativas se han escapado a niveles inalcanzables y es por eso que creemos que el stock es corto.

Conclusión de la inversión y riesgos de inversión específicos de acciones

Como hemos destacado en el informe, nos faltan las acciones de Moderna creyendo que están negociando en una burbuja a medida que los inversores se entusiasman con la inversión en la próxima gran invención biotecnológica. Como hemos destacado en este informe, hay cientos de vacunas en desarrollo y Moderna no está a la cabeza y tiene una de las cadenas de suministro más complicadas de todos los candidatos. A partir de anuncios públicos, podemos contar 4 mil millones de dosis de vacunas COVID-19 en busca de pacientes en 2021 y sospechamos que ninguna compañía obtendrá ganancias económicas significativas en el corto plazo ya que los productores más grandes ya han dicho que esto es “sin fines de lucro” ejercicio. Nos sorprende el nivel de ventas internas que respalda nuestra opinión de que las acciones se cotizan a un nivel muy superior al valor razonable.

Hay una serie de riesgos asociados con una posición corta en Moderna. Obviamente, uno o más de los candidatos a vacunas en desarrollo podrían fallar ya sea por eventos adversos o por falta de eficacia. Esto reduciría la cantidad de dosis disponibles para la población y podría permitir que Moderna ingrese al mercado a un precio que les permita generar un retorno. Como hemos destacado en este informe, todos los candidatos a vacunas se encuentran en etapas muy tempranas de desarrollo y hacer una llamada de inversión sobre una posible vacuna con datos de un puñado de pacientes no es algo que normalmente se haría. Dicho esto, estamos en tiempos sin precedentes y las vacunas en esta etapa de desarrollo generalmente demorarían entre 3 y 7 años en llegar al mercado, un horizonte temporal más allá de la mayoría de los inversores. En el entorno actual, muchas de estas vacunas pueden ingresar al mercado en los próximos 12 meses y, por lo tanto, están formando oportunidades de inversión.

Otro riesgo es que pueden requerirse múltiples dosis y esto nuevamente aumentaría la demanda. No tenemos datos sobre la durabilidad de las vacunas y no esperamos obtenerlas durante aproximadamente 12-18 meses. Dicho esto, con más de 100 vacunas candidatas en desarrollo, una de ellas puede proporcionar inmunidad que dura por un largo período de tiempo.

Finalmente, se asume que AstraZeneca es el favorito en esta carrera y si eso cambiara, esto también crearía un riesgo al alza para Moderna y, por lo tanto, representa un riesgo para nuestra breve tesis. Como hemos destacado en múltiples puntos en este informe, hay muy pocos datos sobre cualquier vacuna y nuestra breve tesis se basa más en las leyes de grandes cantidades y en que se están desarrollando múltiples vacunas, todas con cantidades comparables de evidencia científica. Asumimos que AstraZeneca ha reclutado a los socios fabricantes que la compañía ha afirmado haber reclutado y que son capaces de producir la vacuna que dicen ser. With investments from organizations like GAVI and the Bill and Melida Gates Foundation and multiple other groups, we believe AstraZeneca are credible in the statements that they have made.

Are there any other Potential Strategies

We are recommending to short the shares. Despite the 10% short interest, the cost of borrow is extremely cheap currently quoted at 0.27% with over 1 million shares offered.

We often play biotechnology investments through options strategies however this is challenging in the case of Morderna. Because of the high level of volatility put options are extremely expensive. For example an ATM $60 put option with expiry in August is offered at about $9. This means the stock has to move 15% by August to reach break even.

Appendix: COVID-19 Vaccine Primer – Who is Where and Who is Doing What?

Experts agree that a vaccine against SARS-CoV-2 has the highest probability of ending the pandemic and returning society back to normal. Governments are working with companies and academic groups across the world to accelerate the development of a vaccine in less than 12-months which is a significant reduction from current development timelines. To meet this aggressive timeline, we believe companies will be required to manufacture at-risk while determining the appropriate efficacy endpoint or surrogate markers to compare across trials.

About two weeks ago (when we started writing this report), there were 160+ vaccines in various stages of development, covering multiple therapeutic modalities including mRNA-based vaccines, DNA-based vaccines, nonreplicating viral vectors, protein subunits, inactivated virus, and live-attenuated viruses. Twelve programs have advanced into clinical development.

160+ COVID-19 Vaccine Candidates in Development Based on Multiple Technologies

Source: Sanofi R&D Day Slide Deck

How do Vaccines Work? A Quick Primer

The human immune system is designed to launch a series of immunological processes in response to an infectious pathogen, such as SARS-CoV-2. The innate immune cells are the first to respond and they try and eliminate the pathogen through phagocytosis and/or lysis. The immune system also has the adaptive immune response, which is more specific than the innate immune response. The adaptive immune response is capable of generating humoral immunity and cell-mediated immunity based on antigen presenting cells. Antibodies, or immunoglobulins (IgM, IgG, IgA or IgE), are produced by B-cells and mediate the humoral immune response. Antibodies bind to specific antigens associated with the pathogen and recruit other cells to mediated clearance. Antibodies are generally effective against surface antigens, such as the Spike protein on SARS-CoV2, and not intracellular pathogens. Cell-mediated immunity is required to clear infected host cells and is mediated by cytotoxic T-lymphocytes (cytotoxic T-cells) and T-helper cells (Th1-type). T-cells kill infected cells by releasing cytolytic proteins and T-helper cells activate macrophages. The adaptive immune response is specific to the invading pathogen and some memory B- and T-cells remain after the infection is cleared, ready to rapidly activate and clonally expand when confronted with the same pathogen. Vaccines are designed to mimic an infection or condition the immune system by activating the adaptive immune system without causing disease. There are prophylactic vaccines that are designed to prevent infection through immunological memory and there are therapeutic vaccines which are intended to treat an active infection by inducing a potent effector response. Based on initial SARS-CoV-1 vaccine studies it was proposed that neutralizing antibodies are strongly associated with recovery from natural SARS infection and cellular immune responses, specifically CD8+ T-cells, are thought to be an important component of long term immunity.

The diagram below is an overview of the steps leading to immunity after administration of a vaccine. Upon subcutaneous or intramuscular administration, the vaccine components are taken up by phagocytic cells such as macrophages and dendritic cells (DCS) that reside in the peripheral tissue and express pattern recognition receptors (PRRs) that recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Professional antigen-presenting cells (APCs) that have taken up antigens become activated and start migrating towards nearby lymph nodes. Inside the lymph nodes, the antigen processed by the APCs is presented to lymphocytes, which, when recognizing the antigen and receiving the appropriate co-stimulatory signals, become activated. These antigen-specific B- and T-cells clonally expand to produce multiple progenitors recognizing the same antigen. In addition, memory B- and T-cells are formed that provide long-term (sometimes lifelong) protection against infection with the pathogen.

Overview of the steps leading to immunity after administration of a vaccine.

Source: Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (EDS) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham.

Source: Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (EDS) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham.

What are the key surrogate markers: Determining a Neutralizing Titer

To compare the potential efficacy of a range of vaccine candidates and ultimately accelerate licensure, researchers need to find correlates of protection or surrogate markers. Protection against SARS-CoV-2 is conferred by neutralizing antibodies that block the S protein or spike-like structure on the surface of the coronavirus from docking and infecting the host cell. The necessary level or titer of neutralizing antibodies will ultimately be discovered by challenge studies in animal models and/or investigation of convalescent plasma from individuals who have overcome the SARS-CoV-2 infection. To be eligible to donate convalescent plasma, the FDA currently recommends neutralizing antibody titers of at least 1:160, but further research is needed to understand the necessary titer required to protect against infection.

Efficacy: Late-Stage Clinical Development

Neutralizing antibody titers and seroconversion rates provide a surrogate endpoint to compare vaccine candidates at the PhI/PhII stages, but an accurate incidence rate is required to understand whether the vaccine reduces transmissibility. The number of patients enrolled in a PhIII vaccine study is based on the incident rate and normally ranges from 2,000-80,000 individuals. Ongoing serological and epidemiology studies can provide the necessary information related to incidence rate for later stage vaccine trials. Basically, the incidence rate in a specific community where the trial is being conducted acts as a relevant control. If the vaccine candidate decreases the incidence or severity of disease, then the focus turns to durability. The length of clinical and serological durability could take years, but we expect regulators to approve a potential vaccine before completing long-term follow-up studies. Another challenge that could slow development of a possible vaccine is that social distancing measures could be reinstituted if a second wave of infections occurs, consequently dropping the incidence rate.

What are the key vaccine platforms?

There are a range of companies and academic groups developing vaccine candidates against SARS-CoV-2. Below, we provide an overview of the advantages and disadvantages of different vaccine platforms and summarize relevant timelines. The key criteria for evaluating potential vaccines include the following: 1) Safety, 2) Reduction in the severity of the infection, 3) Prevent Infection, 4) Durable, long-term protection, 5) Achieve immunity with minimal number of injections, 6) Broad protection against infection, and 7) Scale Manufacturing.

Experts in the field anticipate multiple vaccines being approved to potentially meet the expected demand. Additionally, some researchers hypothesize that the first generation of vaccines will be used to reduce the severity of disease, while the second generation will take longer to develop but provide longer term immunity. We don’t disagree with any of these opinions.

Comparison of current vaccine strategies

Source: Pardi et al., Nat Rev Drug Dsic 2018, 17:261; Rauch et al., Front Immunol 2018, 9:1963

Vaccine Platforms: Different safety and Efficacy Profiles

Source: Sanofi R&D Day Slide Deck

Live Attenuated: Live attenuated vaccines are weakened (or attenuated) forms of the virus. They create a durable immune response that can provide a lifetime of protection after one or two doses. Examples of these vaccines include the measles/mumps/rubella (MMR combined vaccine), Rotavirus, Smallpox, Chickenpox and Yellow fever. These vaccines replicate in the host and require strict storage protocols. They are typically the longest time from preclinical research to Phase I clinical trials given the need for complex containment/handling measures, exhaustive safety testing and need to handle live infectious virus.

Inactivated: Inactivated vaccines are killed versions of the virus. They provide shorter term immunity compared to live attenuated vaccines and generally require booster shots or adjuvants to sustain protection. A inactivated SARS-CoV-1 vaccine has been tested in humans and was reported to be safe and induced neutralizing antibody titers. Additional examples of licensed inactivated vaccines include Hepatitis A, Flu, Polio and Rabies. Inactivated vaccines are typically more stable than live vaccines. And have a shorter time to the clinic.

Replicating or Nonreplicating Viral Vector Vaccines: Instead of delivering a DNA plasmid or mRNA, harmless virus or bacterium vectors have been used to introduce genetic material into the host cell. Many of these vaccines are used in veterinary medicine to inoculate animals against rabies and distemper. Well-characterized viral vectors include adenovirus (AD), vesicular stomatitis virus (VSV), the replication-defective adenovirus 26 (raAd26) and the recombinant chimpanzee Ad vector (ChAdOx1). Preexisting immunity to the viral vector is a concern and should be addressed in early-stage clinical trials. Similar challenges have been overcome with gene therapies that use viral vectors. CanSino Biologics and Jenner Institute/University of Oxford both fit into this category.

Recombinant Protein Vaccine: These vaccines include only the components, or antigens, that stimulate the immune response. They are considered safer than live attenuated and inactivated vaccines, but generally require adjuvants to induce a strong predominantly T 1-type immune response. Adjuvants are designed to accelerate, enhance and extend the immune response initiated by the presence of the antigen. Aluminum-containing adjuvants (ALUM) have been widely used for decades, but new adjuvants are being developed. The availability of adjuvants may be limited given potential demand.

Nucleic Acid Vaccines (DNA/mRNA): Nucleic acid vaccines are composed of genetic material encoding the subunit or antigen designed to stimulate the intended immune response. This technology utilizes the host cell's RNA polymerase (DNA) and ribosome (MRNA) to generate the antigen or antigens. DNA vaccines require larger doses than mRNA-based vaccines. It should be noted that mRNA is an intermediate between DNA and protein. There are no licensed vaccines based on these technologies.

Moderna claim that nucleic acid (DNA/RNA) vaccines have 3 advantages over traditional vaccines (and we don’t disagree). 1) Faster discovery due to easy editing of nucleic acid sequence; 2) Standardized production without need to modify cell culture/fermentation due to pathogens or target cells; 3) Vaccination mimicking natural viral infection to maximize immune system activation. We don’t disagree with any of these statements.

Who are the main Candidates?

Here we will review the front runners who will compete against Moderna

CanSino

This vaccine is a replication-defective adenovirus type 5 vector. The same AAV5 vector was used to develop a Ebola vaccine (Ad5-EBOV), which was approved for emergency use and national stockpile in 2017.

The PhI trial completed (NCT04313127) and was reported in the Lancet on May 22(Safety, tolerability,’ and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial, Chen et al). The Ad5 vectored COVID-19 vaccine appeared to be tolerable and immunogenic at 28 days post-vaccination. Humoral responses againt SARS-CoV-2 peaked at day 28 post-vaccination in healthy adults, and rapid specific T-cell responses were noted from day 14 post-vaccination.

Source: The Lancet, Chen et al

The group initiated the PhII trial (NCT04341389) on April 12 based on initial safety data and ~500 patients were dosed by end-April and results are expected imminently. The lack news from the phase II suggests that things may not have gone as planned. We note that there were a number of adverse events in the higher doses in the PhI trial and we also suspect that numerous patients may have an immune response to AAV5.

Source: The Lancet

We have been waiting for phase II data for some time now and its lack of production suggests the data might not be exactly what was desired. In addition, there has been no news of progress into phase III, noting that most vaccine companies are announcing phase III plans whilst still recruiting for phase II. We also note that there was a high level of adverse events in the phase I trial. Finally, this vaccine uses an AAV5 vector and we suspect that there will be a fairly high level of immunity to the AAV5 vector in the broad population which may limit its effectiveness.

Oxford/ AZN

In our opinion, the Oxford/ AZN program looks the most likely winner and AstraZeneca is ready to supply 2 billion doses from about October 2020. On June 26, 2020, World Health Organisation's (WHO) Chief Scientist Soumya Swaminathan reported that Astrazeneca's COVID-19 vaccine candidate is probably the world's leading candidate and most advanced in terms of development. We would agree with this statement. We also note that AstraZeneca has over 100 years of experience in the manufacturing and supply of complex drugs and biologics on a global scale.

University of Oxford/ AstraZeneca’s candidate is called ChAdOx1 nCoV-19, now known as AZD1222, which was developed by Oxford University’s Jenner Institute, working with the Oxford Vaccine Group. It uses a replication-deficient chimpanzee viral vector based on a weakened version of a common cold (adenovirus) virus that causes infections in chimpanzees and contains the genetic material of SARS-CoV-2 spike protein. After vaccination, the surface spike protein is produced, priming the immune system to attack COVID-19 if it later infects the body. The recombinant adenovirus vector (ChAdOx1) was chosen to generate a strong immune response from a single dose and it is not replicating, so cannot cause an ongoing infection in the vaccinated individual.

Oxford University and AstraZeneca have announced that Phase I/II trials have been successful and that they have advanced into phase II/III. The phase I trial involved 1,000 subjects making it the largest trial completed to date. The complete phase III program may involve up to 30,000 subjects and is set to enroll 10,260 people in the UK. In addition, the group is also recruiting patients in Brazil and South Africa. Investigators were planning on administering the vaccine in May and June in the UK and depending on the extent to which SARS-Cov-2 is present in the UK, it is expected to take two to six months for enough infections to happen to show if the vaccine is working.

We expect to see a publication containing the phase I data any day now. Unlike other companies that have pre released selective sets of data, Oxford University and AstraZeneca have kept their data secret until publication.

Pfizer/ BioNTech

Pfizer/ BioNTech have three mRNA formats (uridine mRNA,nucleoside-modified mRNA and self-amplifying mRNA) and two different antigens (receptor binding domain and spike-antigen whole protein) in development. The companies are testing four different vaccine candidates across multiple countries at doses ranging from 1 ug to 100 ug.

In Europe 200 healthy subjects will be dosed in a dose escalation study, while the study in the US will involve 360 subjects. Results are expected on June/ July.

At the clinical stage, BioNTech is responsible for providing supply of the vaccine from its facilities in Mainz and Idar-Obersein in Germany. Both partners are also preparing for manufacturing should the clinical trial data support a commercial launch. Within its own network, Pfizer will use three of its facilities – its Kalamazoo, MI facility for formulation and fill, its St. Louis Missouri facility for raw material and its Andover, MA facility for drug substance. Pfizer will also utilize its Puurs, Belgium facility. Pfizer has confirmed that it will be able to produce millions of doses in 2020 and hundreds of millions of doses in 2021.

The CEO of Pfizer, Albert Bourla has also stressed that the lack of infrastructure would still be a barrier to global rollout of a new COVID-19 vaccine using an mRNA approach. “Technologies (we are developing) right now require -80 °C,” said Bourla. “The technology is not very convenient for Africa because they will likely lack basic infrastructure…(the vaccine) will come to the Western world first but (in the) second wave, we are working on making sure that we can develop and manufacture products that are not requiring (refrigeration in Africa)”.

In a recent interview, Pfizer’s CEO Albert Bourla stated that Phase I clinical trials will conclude in June.

Sanofi/GSK

Both Sanofi and GSK are two of the world’s leading suppliers of vaccines and the Sanofi/GSK partnership takes unique strengths from each partner. Sanofi will supply the Recombinant Antigen Proteins from the Flublok vaccine platform and GSK will supply the AS03 adjuvant which is used in the Shingrix vaccine.

The collaboration will take advantage of the existing large scale capacity and the existing BARDA collaboration of SARS vaccines. First in human studies are expected to start in 3Q20 with earliest anticipated approval for emergency use 1H21. The collaboration is targeting 1 billion doses in 2021 with 100 million doses available as early as January 2021.

Source: Sanofi R&D Event Slide Deck

Sanofi/ Translate Bio

The Sanofiand Translate Bio mRNA approach builds on the ongoing collaboration established in 2018 for the development of novel mRNA vaccines against five infectious disease targets. First in human studies are expected to start 4Q20 and management has suggested a potential first approval timeline of 2H21 at the earliest.

Source: Sanofi R&D Event Slide Deck

Divulgar: I am/we are short MRNA.

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